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AGGIORNAMENTO SCIENTIFICO PERMANENTE IN MEDICINA VETERINARIA

Mercoledì, 06 Novembre 2013

Controllo del dolore: attualità scientifiche e cliniche

  • Gestione del dolore ortopedico, oncologico, oftalmico e dermatologico, valutazione dell’algia e stato delle conoscenze su FANS e inibitori della COX-2. A praga il 9°Merial Pain Management Symposium (23 ottobre 2013)
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Controllo del dolore: attualità scientifiche e clinicheLa nona edizione dell’ormai consolidata occasione di aggiornamento scientifico sul controllo del dolore nel cane e nel gatto organizzata annualmente da Merial si è tenuta quest’anno a Praga, nella Repubblica Ceca (9th Merial Pain Management Symposium, 23-25 ottobre 2013). Tre giorni dedicati alla gestione del dolore soprattutto ortopedico e oncologico, ma anche oftalmico e dermatologico, ai metodi di valutazione dell’algia e allo stato delle conoscenze sui principali farmaci analgesici, in particolare FANS e inibitori della COX-2. Quattro i relatori italiani invitati, oltre a un nutrito gruppo di medici veterinari liberi professionisti del nostro paese e ai giornalisti del settore. Insieme a relatori universitari e liberi professionisti di altri cinque paesi europei, hanno parlato di dolore a un pubblico di circa 70 veterinari di tutta Europa. Un’intensa sessione scientifica piacevolmente scandita da occasioni di svago e turismo, non ultima un’agguerrita caccia al tesoro culturale internazionale tra le vie di Praga (vinta dal team spagnolo ma solo grazie una certa (in)volontaria tendenza del team italiano a perdere di vista l’erudita guida turistico-politica…).

Con uno sguardo alla realtà della medicina umana si è aperta le sessione del primo giorno dedicata al dolore in ortopedia. Thierry Conrozier, reumatologo francese (MD Senior rheumatologist, Belfort Montbéliard Hospital, France) ha infatti parlato di osteoartrite (OA) umana, la più diffusa patologia muscoloscheletrica dell’uomo, il cui trattamento è prevalentemente sintomatico, volto alla riduzione del dolore e al miglioramento della funzione mediante riduzione dell’infiammazione. Una combinazione di interventi non farmacologici (riduzione del peso, esercizio fisico, fisioterapia ecc.) e terapie farmacologiche, basate inizialmente sugli analgesici (paracetamolo, tramadolo, oppioidi deboli) e in seguito su FANS e inibitori della COX-2 quando la risposta agli analgesici non è adeguata. Con i farmaci si attende un controllo del dolore superiore al 50% “at best” e del 20-30 % “at worst”. Tra le terapie locali intrarticolari, i FANS sono indicati per le articolazioni più piccole (es., mano), i corticosteroidi sono utili soprattutto per le riacutizzazioni ma il loro effetto è breve, migliore forse l’acido ialuronico (viscosupplementazione).

E’ stata la ricca e curata relazione di Michele d’Amato (DVM, SCMPA, CVS Roma) a riportare il focus sull’osteoartrite nel cane e nel gatto e ricordarci come la medicina veterinaria sia anche in questo campo perfettamente al passo con quella umana. L’osteoartrite è la prima causa di dolore nel cane, ne è affetto un cane su 5 sopra l’anno di età e nel 60% dei casi coinvolge più di un’articolazione. D’Amato ha enfatizzato il ruolo dell’ortopedico nelle quattro principali fasi della comparsa dei segni di osteoartrite nel cane: soggetto in accrescimento, giovane adulto, adulto e anziano. Il cane in accrescimento può mostrare segni di zoppia dovuti all’insorgenza di malattie ortopediche dello sviluppo (displasia di anca e gomito, OCD, lussazione della rotula). Spesso le malattie articolari sono trascurate in questo stadio della vita, anche per l’erronea convinzione che l’OA sia una malattia dell’invecchiamento. L’ortopedico ha un importante ruolo di prevenzione in questa fase, educando il proprietario (dieta, ereditarietà) ed effettuando lo screening radiografico precoce, soprattutto nelle razze a rischio. La diagnosi precoce di una malattia dello sviluppo consente un intervento chirurgico preventivo altrettanto precoce (sinfisiodesi pubica giovanile, doppia osteotomia pelvica, ostectomia dell’ulna) che può prevenire i meccanismi che conducono inesorabilmente a OA. Anche nel cane giovane adulto la diagnosi di OA può essere trascurata. I segni sono intermittenti e proprietario e clinico sono più consapevoli della possibilità di displasia dell’anca che del gomito. Nel cane adulto l’OA può essere la conseguenza di una malattia ortopedica dello sviluppo o di patologie croniche come la rottura del legamento crociato o l’instabilità del gomito. Mentre le ultime due sono di pertinenza chirurgica, le prime devono essere gestite con un approccio multimodale: controllo del peso, esercizio regolare e FANS. Nell’anziano, dove i segni di OA sono gravi, il dolore è più difficile da controllare farmacologicamente e si può ricorrere alla chirurgia palliativa o all’artroplastica totale.

David Prydie (BVMS Cert SAO, CCRT, MRCVS, Physio-vet Referrals, UK) ha fatto una carrellata delle varie opzioni di trattamento multimodale del paziente affetto da OA: dieta, ambiente, chirurgia, esercizio, fisioterapia (manuale, laser, elettrostimolazione muscolare, ultrasuoni, elettromagnetica, idroterapia), enfatizzando tuttavia come i FANS e i più nuovi e sicuri anti COX-2 restino la spina dorsale della terapia. Marek Minář (DVM, Nový Malín, Czech Republic) ha illustrato alcuni casi clinici, tra cui il trattamento postoperatorio con firocoxib (5 mg/kg SID x 28 giorni) di un Pastore tedesco con OA dell’anca bilaterale di IV grado. Dopo la sospensione della terapia, se la zoppia peggiora per più di 2 giorni, è consigliabile un’ulteriore settimana di trattamento con firocoxib. Il farmaco è indicato, ha osservato il relatore, per il trattamento a lungo termine del dolore postoperatorio nell’OA del cane.

Massimo Petazzoni (DVM, Clinica Veterinaria Milano Sud, Peschiera Borromeo) ha affrontato il problema dell’OA da una “diversa angolazione”: quella della goniometria, la scienza che misura gli angoli, appunto. Il relatore ha definito il goniometro come, nelle sue mani di ortopedico, il secondo strumento più importante dopo la radiologia. Presentando l’Atlas of Clinical Goniometry (Petazzoni, Jaeger; Ed. Merial), ha spiegato come il goniometro possa essere efficacemente utilizzato per misurare l’ampiezza del movimento di un’articolazione e per le misurazioni radiografiche. In particolare, per l’anca sono importanti le misurazioni di angolo di Norberg, DAR e indice di distrazione. Parlando di lussazione rotulea, il relatore ha sottolineato come, più che i noti 4 gradi di lussazione clinica, siano utili per l’ortopedico le misurazioni dell’allineamento dell’arto posteriore che indicano dove è localizzata la malformazione causa della patologia.

Perché solo i gastroenterologi sembrano temere la somministrazione dei FANS? Con questa domanda David Murdoch (DVM, University of Liverpool) ha introdotto l’annoso conflitto tra ortopedici e gastroenterologi circa i possibili effetti collaterali gastroenterici (GI) dei FANS. Le prostaglandine inibite dalle ciclossigenasi, a loro volta inibite dai FANS, sono i principali mediatori della barriera protettiva gastrica. Tutti i FANS, anche quelli iniettabili, possono indurre danni gastroenterici. Si stima che il 15-20% dei pazienti umani che assumono FANS sviluppi sintomi GI e che la maggior parte sviluppi erosioni gastriche dopo ciascuna dose. Il 10-25% dei pazienti in terapia a lungo termine sviluppa un’ulcera peptica. I FANS possono inoltre avere una tossicità piastrinica, renale ed epatica. In anestesia, i FANS riducono gli effetti preoperatori degli ACE inibitori e dei diuretici causando ipovolemia, rendendo necessaria la fluidoterapia EV e il controllo della minzione postoperatoria, oltre all’utilizzo di FANS autorizzati per il periodo preoperatorio. Tutti i FANS sono controindicati nelle epatopatie. Nel cane, la tossicità da FANS si sviluppa per suscettibilità individuale, cause iatrogene dovute al proprietario (sovradosaggio; spt. ibuprofene; una compressa da 200 mg può indurre ulcerazione gastrica in un cane di 5 kg) o al veterinario (associazione con corticosteroidi, altri FANS, sostanze leganti le proteine) e presenza di lesioni spinali (associate a ulcerazione gastrica nel gatto). I segni di tossicità da FANS sono apatia, leccamento delle labbra, salivazione, riduzione dell’appetito, più spesso al mattino. Spesso manca il vomito. Alla luce di tutto questo, può dunque un gastroenterologo prescrivere un FANS? Sì, ma con l’obiettivo primario di scegliere la molecola che induce il minor grado di problemi GI, ha raccomandato il relatore. La classificazione in base alla COX-inibizione, cioè alla selettività di inibizione COX-1 e COX-2, è uno dei metodi di valutazione degli effetti dei FANS. Gli effetti avversi dei primi FANS utilizzati in medicina veterinaria sono stati associati all’inibizione COX-1. I FANS inibitori selettivi della COX-2 (cimicoxib, robenacid, firocoxib) hanno un elevato rapporto di inibizione COX-1:COX-2, pari ad esempio a 380:1 per il firocoxib, e ciò significa una minore probabilità di effetti collaterali GI. il relatore ha concluso quindi suggerendo di utilizzare un inibitore selettivo della COX-2.

Il dolore è una complessa esperienza multidimensionale, individuale e soggettiva. La sua valutazione, benché altrettanto complessa, consente di effettuare scelte terapeutiche adeguate. Il mancato riconoscimento del dolore può determinare un utilizzo non ottimale degli analgesici. Dei metodi di valutazione del dolore in medicina veterinaria ha parlato Jacqueline Reid (BVMS PhD, DVA, DipECVAA, MRCVS, Professor of Veterinary Anaesthesia, Glasgow University), ricordando che le scale di misurazione del dolore usate comunemente per gli animali, come la scala descrittiva, la scala numerica e la scala analogica visiva, sono unidimensionali e misurano per definizione un singolo aspetto (l’intensità) di un elemento in realtà multidimensionale come il dolore. La ricerca si è quindi concentrata su scale multidimensionali basate sull’osservazione di effetti comportamentali. Data la variabilità di specie e razza, occorrono strumenti di misurazione del dolore. La relatrice ha quindi descritto un esempio di scala sviluppata utilizzando la metodologia psicometrica, la Glascow Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF), strutturata in forma di questionario e basata sulla valutazione di comportamenti spontanei ed evocati, interazioni con l’animale e osservazioni cliniche.

L’utilità dei FANS è stata a lungo sottostimata dagli oftalmologi veterinari, ma gli studi hanno rivelato nuovi specifici effetti di questi farmaci, soprattutto degli inibitori selettivi della COX-2, sulle strutture oculari. Attualmente questi ultimi sono utilizzati soprattutto per il trattamento del dolore oftalmico, la prevenzione della rottura della barriera ematoculare e il trattamento dell’infiammazione oculare nei soggetti diabetici, ha spiegato Thomas Dulaurent (D.V.M., Specialist in Veterinary Ophthalmology, France). Nella dolorosa chirurgia oftalmica i FANS sono utilizzati per prevenire il dolore peri- e postoperatorio e sono particolarmente efficaci dopo enucleazione ed eviscerazione. Il relatore suggerisce la somministrazione di firocoxib (5 mg/kg PO SID) il giorno prima dell’intervento e nei 3 giorni successivi; questo FANS ha infatti un’ampia distribuzione nell’organismo e induce raramente effetti collaterali gastroenterici. La rottura della barriera ematoculare spesso indotta dalla chirurgia oftalmica può essere inibita dalla somministrazione topica o sistemica di FANS. Nella chirurgia della cataratta, patologia che colpisce più del 50% dei cani diabetici e in cui i corticosteroidi sono controindicati, i FANS topici e sistemi pre- e postoperatori costituiscono una valida alternativa. Il firocoxib per via orale ha dimostrato un’elevata penetrazione oculare sia nel cane sia nel cavallo e il relatore suggerisce il trattamento con firocoxib (5 mg/kg PO SID) il giorno prima dell’intervento e nella settimana successiva. La ricerca recente ha inoltre dimostrato specifici effetti positivi degli inibitori selettivi della COX-2 in alcune condizioni oculari, quali la prevenzione dell’opacizzazione della capsula posteriore della lente, una comune complicazione della chirurgia della cataratta sia nell’uomo sia nel cane.

L’esposizione della cute ai raggi UV induce la produzione di prostaglandine e l’espressione di COX-2. La ricerca ha dimostrato che la COX-2 è sovraespressa nella cheratosi attinica umana e canina. La COX-2 catalizza la conversione di acido arachidonico in prostaglandine e queste ultime sono potenti mediatori dell’infiammazione ma anche promotori della crescita tumorale e delle metastasi. Sono queste le premesse di uno studio condotto da Francesca Abramo (Professore di Patologia generale, Facoltà di medicina veterinaria di Pisa) sull’utilizzo terapeutico del firocoxib nel trattamento delle lesioni cutanee indotte dalla luce solare quali la dermatite solare e la cheratosi attinica (quest’ultima è considerata una condizione pre-neoplastica del carcinoma squamocellulare), due patologie con una patogenesi comune. Nello studio, si somministrava firocoxib (5 mg/kg PO SID) per 180 giorni a 5 cani con segni clinici e lesioni istopatologiche riferibili a dermatite solare/cheratosi attinica. Si trattava di soggetti con lesioni croniche che rispondevano parzialmente o in maniera temporanea ai corticosteroidi. Si valutavano immunoistochimicamente gli effetti sui segni clinici cutanei e l’espressione di COX-2 nelle biopsie delle lesioni target. Il follow-up clinico mostrava che 4 dei 5 soggetti avevano un miglioramento clinico generale con il trattamento. Dal punto di vista istologico, il miglioramento era correlato alla regolazione della proliferazione epidermica, piuttosto che alla guarigione delle lesioni dermiche. Il firocoxib si dimostrava un trattamento efficace nella maggior parte dei cani dello studio ed era ben tollerato, in assenza di reazioni avverse durante i 6 mesi di follow-up.

L’utilizzo degli inibitori della COX-2 in oncologia è stato introdotto da Felisbina Luisa Queiroga (MVD, MSC, PhD, Teacher of Veterinary Internal Medicine and Oncology, University of Trás-os-Montes and Alto Douro, Vila Real, Portugal). Nell’uomo, è stata dimostrata una minore prevalenza di alcuni tumori (mammella, colon, prostata e polmone) associata all’uso routinario di FANS. Questo effetto preventivo sembra essere mediato soprattutto dall’inibizione COX-2 da parte di questi farmaci. La cicloossigenasi può avere diversi ruoli nella carcinogenesi, in particolare mediante promozione e proliferazione tumorale, angiogenesi, apoptosi, invasione tumorale e metastatizzazione. Nel cane, vi sono evidenze di una forte relazione tra espressione COX-2 e alcuni tumori maligni, e una sovraespressione COX-2 è stata documentata soprattutto in carcinoma mammario, carcinoma a cellule di transizione della vescica, carcinoma squamoso, carcinoma prostatico, mastocitoma ecc. Gli inibitori della COX-2 sono stati utilizzati clinicamente in oncologia veterinaria nel trattamento di neoplasie epiteliali specifiche (soprattutto carcinoma a cellule di transizione della vescica), oppure come parte di un protocollo di chemioterapia metronomica o infine come trattamento palliativo per migliorare la qualità della vita dell’animale. Il carcinoma delle cellule di transizione della vescica è il tumore più studiato tra quelli in cui i FANS hanno dimostrato efficacia, in particolare gli inibitori selettivi della COX-2 che, rispetto al piroxicam inizialmente valutato, non comportano importanti reazioni avverse gastrointestinali. Una certa efficacia è stata dimostrata anche nel carcinoma squamoso orale, nei tumori mammari maligni e nel carcinoma mammario infiammatorio; in quest’ultimo, in cui la chirurgia è controindicata, i FANS da soli o associati a chemioterapia sembrano costituire una valida alternativa di trattamento. La qualità della vita è un concetto relativamente recente in oncologia veterinaria ma di notevole importanza per i proprietari, che secondo alcuni studi sacrificherebbero la longevità del proprio animale in favore di una migliore qualità della vita. Uno studio condotto dalla relatrice nel 2012 ha per la prima volta valutato la qualità della vita in 13 cani con tumori in stadio terminale trattati con firocoxib come unica modalità terapeutica. I risultati hanno mostrato miglioramenti significativi della maggior parte degli aspetti di benessere valutati, quali felicità, stato mentale, dolore, appetito e mobilità. L’utilizzo di inibitori specifici della COX-2 può quindi avere un impatto sulla qualità della vita di questi soggetti.

Hugo Gregório (DVM, Porto, Portugal) ha descritto l’utilizzo degli inibitori della COX-2 nei protocolli di chemioterapia metronomica. Quest’ultima è una recente forma di chemioterapia in cui il farmaco citostatico è somministrato per via orale in maniera continua, in genere quotidianamente, a dosaggi molto bassi, spostando così l’obiettivo della terapia dall’uccisione delle cellule tumorali alla prevenzione della formazione di nuovi vasi ematici e quindi della crescita tumorale. In questo protocollo, l’associazione con FANS, soprattutto coxib, ha mostrato risultati positivi nell’angiosarcoma canino e nei sarcomi dei tessuti molli parzialmente rimossi. Il basso dosaggio di chemioterapico associato al FANS contribuisce inoltre a una migliore qualità della vita in molti soggetti.

Gli inibitori della COX-2 sono stati studiati anche in associazione alla radioterapia per il trattamento di alcuni tumori dell’uomo con sovraespressione COX-2. Massimo Vignoli (DVM, PhD, SRV, Dipl. ECVDI, Clinica veterinaria Modena Sud, Spilamberto) ha descritto gli studi personali effettuati per valutare la sovraespressione di COX-2 nell’osteosarcoma appendicolare e nel tessuto osseo normale e reattivo, così come nel tessuto linfatico iperplastico e neoplastico del cane. Per l’osteosarcoma si identificava una sovraespressione nel 62,9% dei casi (n=26) e nel 50% dei campioni di tessuto osseo reattivo (n=12). Per il tessuto linfatico, la COX-2 era sovraespressa nel 24% dei casi di linfoma (n=21) e nel 31% dei linfonodi iperplastici (n=13). Il relatore ha inoltre descritto uno studio personale sull’associazione tra anti-COX-2 e radioterapia nel trattamento di cani affetti da carcinoma del naso. Su 22 cani inclusi, 10 erano assegnati al gruppo sottoposto a radioterapia e firocoxib e 12 al gruppo sottoposto a radioterapia e placebo. Nei soggetti trattati anche con firocoxib il tempo mediano libero da progressione era di 232 giorni, rispetto a 180 giorni del gruppo di controllo. Anche il tempo mediano di sopravvivenza era maggiore nel gruppo trattato con firocoxib (135 giorni vs. 197 giorni). Il relatore ha concluso sottolineando che i risultati sono incoraggianti per l’associazione tra radioterapia e firocoxib nel carcinoma nasale canino.

Ha chiuso la sessione scientifica del simposio una relazione di Dolores Pérez Alenza (DVM, PhD, Associate Professor of Internal Medicine, Complutense University of Madrid) sull’utilizzo degli inibitori della COX-2 nei tumori mammari della cagna. Numerosi studi hanno indicato un ruolo della COX-2 nella tumorigenesi mammaria, in particolare l’associazione con la proliferazione cellulare e l’angiogenesi, l’invasione tumorale e le metastasi. Nei tumori mammari maligni del cane è stata dimostrata l’espressione di COX-2 con una proporzione di positività variabile dal 42% al 100%. Inoltre, è stato indicato un significato prognostico dell’espressione di COX-2, significativamente correlata a una prognosi più negativa in questo tipo di tumori. È stato anche suggerito che l’inibizione della COX-2 possa essere utile nei cani con tumori mammari molto maligni caratterizzati da elevata angio- e linfangiogenesi, come ad esempio nel carcinoma mammario infiammatorio, in cui la COX-2 è notevolmente elevata. Alcuni studi retrospettivi hanno valutato l’utilizzo di anti-ciclossigenasi nel tumore mammario canino. Uno studio in soggetti con metastasi a distanza ha mostrato un miglioramento del tempo di sopravvivenza in 8 cagne trattate con firocoxib o piroxicam, rispetto ai soggetti non trattati. Ugualmente, la sopravvivenza era aumentata in 9 cagne con carcinoma mammario infiammatorio trattate con piroxicam rispetto a soggetti trattati con doxorubicina. Nonostante i risultati promettenti, l’efficacia degli anti-COX-2 sulla sopravvivenza delle cagne affette da tumori mammari deve essere valutata in studi prospettici randomizzati controllati.



Maria Grazia Monzeglio Med Vet PhD
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Praga, 23-25 ottobre 2013

Controllo del dolore: attualità scientifiche e clinicheLa nona edizione dell’ormai consolidata occasione di aggiornamento scientifico sul controllo del dolore nel cane e nel gatto organizzata annualmente da Merial si è tenuta quest’anno a Praga, nella Repubblica Ceca (9th Merial Pain Management Symposium, 23-25 ottobre 2013). Tre giorni dedicati alla gestione del dolore soprattutto ortopedico e oncologico, ma anche oftalmico e dermatologico, ai metodi di valutazione dell’algia e allo stato delle conoscenze sui principali farmaci analgesici, in particolare FANS e inibitori della COX-2. Quattro i relatori italiani invitati, oltre a un nutrito gruppo di medici veterinari liberi professionisti del nostro paese e ai giornalisti del settore. Insieme a relatori universitari e liberi professionisti di altri cinque paesi europei, hanno parlato di dolore a un pubblico di circa 70 veterinari di tutta Europa. Un’intensa sessione scientifica piacevolmente scandita da occasioni di svago e turismo, non ultima un’agguerrita caccia al tesoro culturale internazionale tra le vie di Praga (vinta dal team spagnolo ma solo grazie una certa (in)volontaria tendenza del team italiano a perdere di vista l’erudita guida turistico-politica…).

Con uno sguardo alla realtà della medicina umana si è aperta le sessione del primo giorno dedicata al dolore in ortopedia. Thierry Conrozier, reumatologo francese (MD Senior rheumatologist, Belfort Montbéliard Hospital, France) ha infatti parlato di osteoartrite (OA) umana, la più diffusa patologia muscoloscheletrica dell’uomo, il cui trattamento è prevalentemente sintomatico, volto alla riduzione del dolore e al miglioramento della funzione mediante riduzione dell’infiammazione. Una combinazione di interventi non farmacologici (riduzione del peso, esercizio fisico, fisioterapia ecc.) e terapie farmacologiche, basate inizialmente sugli analgesici (paracetamolo, tramadolo, oppioidi deboli) e in seguito su FANS e inibitori della COX-2 quando la risposta agli analgesici non è adeguata. Con i farmaci si attende un controllo del dolore superiore al 50% “at best” e del 20-30 % “at worst”. Tra le terapie locali intrarticolari, i FANS sono indicati per le articolazioni più piccole (es., mano), i corticosteroidi sono utili soprattutto per le riacutizzazioni ma il loro effetto è breve, migliore forse l’acido ialuronico (viscosupplementazione).

E’ stata la ricca e curata relazione di Michele d’Amato (DVM, SCMPA, CVS Roma) a riportare il focus sull’osteoartrite nel cane e nel gatto e ricordarci come la medicina veterinaria sia anche in questo campo perfettamente al passo con quella umana. L’osteoartrite è la prima causa di dolore nel cane, ne è affetto un cane su 5 sopra l’anno di età e nel 60% dei casi coinvolge più di un’articolazione. D’Amato ha enfatizzato il ruolo dell’ortopedico nelle quattro principali fasi della comparsa dei segni di osteoartrite nel cane: soggetto in accrescimento, giovane adulto, adulto e anziano. Il cane in accrescimento può mostrare segni di zoppia dovuti all’insorgenza di malattie ortopediche dello sviluppo (displasia di anca e gomito, OCD, lussazione della rotula). Spesso le malattie articolari sono trascurate in questo stadio della vita, anche per l’erronea convinzione che l’OA sia una malattia dell’invecchiamento. L’ortopedico ha un importante ruolo di prevenzione in questa fase, educando il proprietario (dieta, ereditarietà) ed effettuando lo screening radiografico precoce, soprattutto nelle razze a rischio. La diagnosi precoce di una malattia dello sviluppo consente un intervento chirurgico preventivo altrettanto precoce (sinfisiodesi pubica giovanile, doppia osteotomia pelvica, ostectomia dell’ulna) che può prevenire i meccanismi che conducono inesorabilmente a OA. Anche nel cane giovane adulto la diagnosi di OA può essere trascurata. I segni sono intermittenti e proprietario e clinico sono più consapevoli della possibilità di displasia dell’anca che del gomito. Nel cane adulto l’OA può essere la conseguenza di una malattia ortopedica dello sviluppo o di patologie croniche come la rottura del legamento crociato o l’instabilità del gomito. Mentre le ultime due sono di pertinenza chirurgica, le prime devono essere gestite con un approccio multimodale: controllo del peso, esercizio regolare e FANS. Nell’anziano, dove i segni di OA sono gravi, il dolore è più difficile da controllare farmacologicamente e si può ricorrere alla chirurgia palliativa o all’artroplastica totale.

David Prydie (BVMS Cert SAO, CCRT, MRCVS, Physio-vet Referrals, UK) ha fatto una carrellata delle varie opzioni di trattamento multimodale del paziente affetto da OA: dieta, ambiente, chirurgia, esercizio, fisioterapia (manuale, laser, elettrostimolazione muscolare, ultrasuoni, elettromagnetica, idroterapia), enfatizzando tuttavia come i FANS e i più nuovi e sicuri anti COX-2 restino la spina dorsale della terapia. Marek Minář (DVM, Nový Malín, Czech Republic) ha illustrato alcuni casi clinici, tra cui il trattamento postoperatorio con firocoxib (5 mg/kg SID x 28 giorni) di un Pastore tedesco con OA dell’anca bilaterale di IV grado. Dopo la sospensione della terapia, se la zoppia peggiora per più di 2 giorni, è consigliabile un’ulteriore settimana di trattamento con firocoxib. Il farmaco è indicato, ha osservato il relatore, per il trattamento a lungo termine del dolore postoperatorio nell’OA del cane.

Massimo Petazzoni (DVM, Clinica Veterinaria Milano Sud, Peschiera Borromeo) ha affrontato il problema dell’OA da una “diversa angolazione”: quella della goniometria, la scienza che misura gli angoli, appunto. Il relatore ha definito il goniometro come, nelle sue mani di ortopedico, il secondo strumento più importante dopo la radiologia. Presentando l’Atlas of Clinical Goniometry (Petazzoni, Jaeger; Ed. Merial), ha spiegato come il goniometro possa essere efficacemente utilizzato per misurare l’ampiezza del movimento di un’articolazione e per le misurazioni radiografiche. In particolare, per l’anca sono importanti le misurazioni di angolo di Norberg, DAR e indice di distrazione. Parlando di lussazione rotulea, il relatore ha sottolineato come, più che i noti 4 gradi di lussazione clinica, siano utili per l’ortopedico le misurazioni dell’allineamento dell’arto posteriore che indicano dove è localizzata la malformazione causa della patologia.

Perché solo i gastroenterologi sembrano temere la somministrazione dei FANS? Con questa domanda David Murdoch (DVM, University of Liverpool) ha introdotto l’annoso conflitto tra ortopedici e gastroenterologi circa i possibili effetti collaterali gastroenterici (GI) dei FANS. Le prostaglandine inibite dalle ciclossigenasi, a loro volta inibite dai FANS, sono i principali mediatori della barriera protettiva gastrica. Tutti i FANS, anche quelli iniettabili, possono indurre danni gastroenterici. Si stima che il 15-20% dei pazienti umani che assumono FANS sviluppi sintomi GI e che la maggior parte sviluppi erosioni gastriche dopo ciascuna dose. Il 10-25% dei pazienti in terapia a lungo termine sviluppa un’ulcera peptica. I FANS possono inoltre avere una tossicità piastrinica, renale ed epatica. In anestesia, i FANS riducono gli effetti preoperatori degli ACE inibitori e dei diuretici causando ipovolemia, rendendo necessaria la fluidoterapia EV e il controllo della minzione postoperatoria, oltre all’utilizzo di FANS autorizzati per il periodo preoperatorio. Tutti i FANS sono controindicati nelle epatopatie. Nel cane, la tossicità da FANS si sviluppa per suscettibilità individuale, cause iatrogene dovute al proprietario (sovradosaggio; spt. ibuprofene; una compressa da 200 mg può indurre ulcerazione gastrica in un cane di 5 kg) o al veterinario (associazione con corticosteroidi, altri FANS, sostanze leganti le proteine) e presenza di lesioni spinali (associate a ulcerazione gastrica nel gatto). I segni di tossicità da FANS sono apatia, leccamento delle labbra, salivazione, riduzione dell’appetito, più spesso al mattino. Spesso manca il vomito. Alla luce di tutto questo, può dunque un gastroenterologo prescrivere un FANS? Sì, ma con l’obiettivo primario di scegliere la molecola che induce il minor grado di problemi GI, ha raccomandato il relatore. La classificazione in base alla COX-inibizione, cioè alla selettività di inibizione COX-1 e COX-2, è uno dei metodi di valutazione degli effetti dei FANS. Gli effetti avversi dei primi FANS utilizzati in medicina veterinaria sono stati associati all’inibizione COX-1. I FANS inibitori selettivi della COX-2 (cimicoxib, robenacid, firocoxib) hanno un elevato rapporto di inibizione COX-1:COX-2, pari ad esempio a 380:1 per il firocoxib, e ciò significa una minore probabilità di effetti collaterali GI. il relatore ha concluso quindi suggerendo di utilizzare un inibitore selettivo della COX-2.

Il dolore è una complessa esperienza multidimensionale, individuale e soggettiva. La sua valutazione, benché altrettanto complessa, consente di effettuare scelte terapeutiche adeguate. Il mancato riconoscimento del dolore può determinare un utilizzo non ottimale degli analgesici. Dei metodi di valutazione del dolore in medicina veterinaria ha parlato Jacqueline Reid (BVMS PhD, DVA, DipECVAA, MRCVS, Professor of Veterinary Anaesthesia, Glasgow University), ricordando che le scale di misurazione del dolore usate comunemente per gli animali, come la scala descrittiva, la scala numerica e la scala analogica visiva, sono unidimensionali e misurano per definizione un singolo aspetto (l’intensità) di un elemento in realtà multidimensionale come il dolore. La ricerca si è quindi concentrata su scale multidimensionali basate sull’osservazione di effetti comportamentali. Data la variabilità di specie e razza, occorrono strumenti di misurazione del dolore. La relatrice ha quindi descritto un esempio di scala sviluppata utilizzando la metodologia psicometrica, la Glascow Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF), strutturata in forma di questionario e basata sulla valutazione di comportamenti spontanei ed evocati, interazioni con l’animale e osservazioni cliniche.

L’utilità dei FANS è stata a lungo sottostimata dagli oftalmologi veterinari, ma gli studi hanno rivelato nuovi specifici effetti di questi farmaci, soprattutto degli inibitori selettivi della COX-2, sulle strutture oculari. Attualmente questi ultimi sono utilizzati soprattutto per il trattamento del dolore oftalmico, la prevenzione della rottura della barriera ematoculare e il trattamento dell’infiammazione oculare nei soggetti diabetici, ha spiegato Thomas Dulaurent (D.V.M., Specialist in Veterinary Ophthalmology, France). Nella dolorosa chirurgia oftalmica i FANS sono utilizzati per prevenire il dolore peri- e postoperatorio e sono particolarmente efficaci dopo enucleazione ed eviscerazione. Il relatore suggerisce la somministrazione di firocoxib (5 mg/kg PO SID) il giorno prima dell’intervento e nei 3 giorni successivi; questo FANS ha infatti un’ampia distribuzione nell’organismo e induce raramente effetti collaterali gastroenterici. La rottura della barriera ematoculare spesso indotta dalla chirurgia oftalmica può essere inibita dalla somministrazione topica o sistemica di FANS. Nella chirurgia della cataratta, patologia che colpisce più del 50% dei cani diabetici e in cui i corticosteroidi sono controindicati, i FANS topici e sistemi pre- e postoperatori costituiscono una valida alternativa. Il firocoxib per via orale ha dimostrato un’elevata penetrazione oculare sia nel cane sia nel cavallo e il relatore suggerisce il trattamento con firocoxib (5 mg/kg PO SID) il giorno prima dell’intervento e nella settimana successiva. La ricerca recente ha inoltre dimostrato specifici effetti positivi degli inibitori selettivi della COX-2 in alcune condizioni oculari, quali la prevenzione dell’opacizzazione della capsula posteriore della lente, una comune complicazione della chirurgia della cataratta sia nell’uomo sia nel cane.

L’esposizione della cute ai raggi UV induce la produzione di prostaglandine e l’espressione di COX-2. La ricerca ha dimostrato che la COX-2 è sovraespressa nella cheratosi attinica umana e canina. La COX-2 catalizza la conversione di acido arachidonico in prostaglandine e queste ultime sono potenti mediatori dell’infiammazione ma anche promotori della crescita tumorale e delle metastasi. Sono queste le premesse di uno studio condotto da Francesca Abramo (Professore di Patologia generale, Facoltà di medicina veterinaria di Pisa) sull’utilizzo terapeutico del firocoxib nel trattamento delle lesioni cutanee indotte dalla luce solare quali la dermatite solare e la cheratosi attinica (quest’ultima è considerata una condizione pre-neoplastica del carcinoma squamocellulare), due patologie con una patogenesi comune. Nello studio, si somministrava firocoxib (5 mg/kg PO SID) per 180 giorni a 5 cani con segni clinici e lesioni istopatologiche riferibili a dermatite solare/cheratosi attinica. Si trattava di soggetti con lesioni croniche che rispondevano parzialmente o in maniera temporanea ai corticosteroidi. Si valutavano immunoistochimicamente gli effetti sui segni clinici cutanei e l’espressione di COX-2 nelle biopsie delle lesioni target. Il follow-up clinico mostrava che 4 dei 5 soggetti avevano un miglioramento clinico generale con il trattamento. Dal punto di vista istologico, il miglioramento era correlato alla regolazione della proliferazione epidermica, piuttosto che alla guarigione delle lesioni dermiche. Il firocoxib si dimostrava un trattamento efficace nella maggior parte dei cani dello studio ed era ben tollerato, in assenza di reazioni avverse durante i 6 mesi di follow-up.

L’utilizzo degli inibitori della COX-2 in oncologia è stato introdotto da Felisbina Luisa Queiroga (MVD, MSC, PhD, Teacher of Veterinary Internal Medicine and Oncology, University of Trás-os-Montes and Alto Douro, Vila Real, Portugal). Nell’uomo, è stata dimostrata una minore prevalenza di alcuni tumori (mammella, colon, prostata e polmone) associata all’uso routinario di FANS. Questo effetto preventivo sembra essere mediato soprattutto dall’inibizione COX-2 da parte di questi farmaci. La cicloossigenasi può avere diversi ruoli nella carcinogenesi, in particolare mediante promozione e proliferazione tumorale, angiogenesi, apoptosi, invasione tumorale e metastatizzazione. Nel cane, vi sono evidenze di una forte relazione tra espressione COX-2 e alcuni tumori maligni, e una sovraespressione COX-2 è stata documentata soprattutto in carcinoma mammario, carcinoma a cellule di transizione della vescica, carcinoma squamoso, carcinoma prostatico, mastocitoma ecc. Gli inibitori della COX-2 sono stati utilizzati clinicamente in oncologia veterinaria nel trattamento di neoplasie epiteliali specifiche (soprattutto carcinoma a cellule di transizione della vescica), oppure come parte di un protocollo di chemioterapia metronomica o infine come trattamento palliativo per migliorare la qualità della vita dell’animale. Il carcinoma delle cellule di transizione della vescica è il tumore più studiato tra quelli in cui i FANS hanno dimostrato efficacia, in particolare gli inibitori selettivi della COX-2 che, rispetto al piroxicam inizialmente valutato, non comportano importanti reazioni avverse gastrointestinali. Una certa efficacia è stata dimostrata anche nel carcinoma squamoso orale, nei tumori mammari maligni e nel carcinoma mammario infiammatorio; in quest’ultimo, in cui la chirurgia è controindicata, i FANS da soli o associati a chemioterapia sembrano costituire una valida alternativa di trattamento. La qualità della vita è un concetto relativamente recente in oncologia veterinaria ma di notevole importanza per i proprietari, che secondo alcuni studi sacrificherebbero la longevità del proprio animale in favore di una migliore qualità della vita. Uno studio condotto dalla relatrice nel 2012 ha per la prima volta valutato la qualità della vita in 13 cani con tumori in stadio terminale trattati con firocoxib come unica modalità terapeutica. I risultati hanno mostrato miglioramenti significativi della maggior parte degli aspetti di benessere valutati, quali felicità, stato mentale, dolore, appetito e mobilità. L’utilizzo di inibitori specifici della COX-2 può quindi avere un impatto sulla qualità della vita di questi soggetti.

Hugo Gregório (DVM, Porto, Portugal) ha descritto l’utilizzo degli inibitori della COX-2 nei protocolli di chemioterapia metronomica. Quest’ultima è una recente forma di chemioterapia in cui il farmaco citostatico è somministrato per via orale in maniera continua, in genere quotidianamente, a dosaggi molto bassi, spostando così l’obiettivo della terapia dall’uccisione delle cellule tumorali alla prevenzione della formazione di nuovi vasi ematici e quindi della crescita tumorale. In questo protocollo, l’associazione con FANS, soprattutto coxib, ha mostrato risultati positivi nell’angiosarcoma canino e nei sarcomi dei tessuti molli parzialmente rimossi. Il basso dosaggio di chemioterapico associato al FANS contribuisce inoltre a una migliore qualità della vita in molti soggetti.

Gli inibitori della COX-2 sono stati studiati anche in associazione alla radioterapia per il trattamento di alcuni tumori dell’uomo con sovraespressione COX-2. Massimo Vignoli (DVM, PhD, SRV, Dipl. ECVDI, Clinica veterinaria Modena Sud, Spilamberto) ha descritto gli studi personali effettuati per valutare la sovraespressione di COX-2 nell’osteosarcoma appendicolare e nel tessuto osseo normale e reattivo, così come nel tessuto linfatico iperplastico e neoplastico del cane. Per l’osteosarcoma si identificava una sovraespressione nel 62,9% dei casi (n=26) e nel 50% dei campioni di tessuto osseo reattivo (n=12). Per il tessuto linfatico, la COX-2 era sovraespressa nel 24% dei casi di linfoma (n=21) e nel 31% dei linfonodi iperplastici (n=13). Il relatore ha inoltre descritto uno studio personale sull’associazione tra anti-COX-2 e radioterapia nel trattamento di cani affetti da carcinoma del naso. Su 22 cani inclusi, 10 erano assegnati al gruppo sottoposto a radioterapia e firocoxib e 12 al gruppo sottoposto a radioterapia e placebo. Nei soggetti trattati anche con firocoxib il tempo mediano libero da progressione era di 232 giorni, rispetto a 180 giorni del gruppo di controllo. Anche il tempo mediano di sopravvivenza era maggiore nel gruppo trattato con firocoxib (135 giorni vs. 197 giorni). Il relatore ha concluso sottolineando che i risultati sono incoraggianti per l’associazione tra radioterapia e firocoxib nel carcinoma nasale canino.

Ha chiuso la sessione scientifica del simposio una relazione di Dolores Pérez Alenza (DVM, PhD, Associate Professor of Internal Medicine, Complutense University of Madrid) sull’utilizzo degli inibitori della COX-2 nei tumori mammari della cagna. Numerosi studi hanno indicato un ruolo della COX-2 nella tumorigenesi mammaria, in particolare l’associazione con la proliferazione cellulare e l’angiogenesi, l’invasione tumorale e le metastasi. Nei tumori mammari maligni del cane è stata dimostrata l’espressione di COX-2 con una proporzione di positività variabile dal 42% al 100%. Inoltre, è stato indicato un significato prognostico dell’espressione di COX-2, significativamente correlata a una prognosi più negativa in questo tipo di tumori. È stato anche suggerito che l’inibizione della COX-2 possa essere utile nei cani con tumori mammari molto maligni caratterizzati da elevata angio- e linfangiogenesi, come ad esempio nel carcinoma mammario infiammatorio, in cui la COX-2 è notevolmente elevata. Alcuni studi retrospettivi hanno valutato l’utilizzo di anti-ciclossigenasi nel tumore mammario canino. Uno studio in soggetti con metastasi a distanza ha mostrato un miglioramento del tempo di sopravvivenza in 8 cagne trattate con firocoxib o piroxicam, rispetto ai soggetti non trattati. Ugualmente, la sopravvivenza era aumentata in 9 cagne con carcinoma mammario infiammatorio trattate con piroxicam rispetto a soggetti trattati con doxorubicina. Nonostante i risultati promettenti, l’efficacia degli anti-COX-2 sulla sopravvivenza delle cagne affette da tumori mammari deve essere valutata in studi prospettici randomizzati controllati.



Maria Grazia Monzeglio Med Vet PhD
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Praga, 23-25 ottobre 2013

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